首个也是唯一一个获得 FDA 批准的针对新诊断的表达 EGFR 的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的特定子集的生物标志物导向疗法，针对 KRAS 突变阴性（野生型）肿瘤患者
Erbitux 加 FOLFIRI 是近十年来第一个被批准用于新诊断 mCRC 的生物治疗方案
纽约和印第安纳波利斯——（美国商业资讯）2012 年 7 月 6 日——礼来公司（纽约证券交易所代码：LLY）和百时美施贵宝公司（纽约证券交易所代码：BMY）今天宣布，Erbitux®（西妥昔单抗）与化疗方案联合使用FOLFIRI（伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的全面批准，用于一线治疗KRAS突变阴性（俗称KRAS野生型）、表皮生长的患者表达因子受体 (EGFR) 的转移性结直肠癌 (mCRC)，经 FDA 批准的用于此用途的测试确定。爱必妥不适用于治疗 KRAS 突变阳性结直肠癌。同时，FDA 还批准了第一个 KRAS 伴随诊断测试，即 QIAGEN 开发的 therascreen® KRAS 诊断试剂盒。
“癌症是一种异质性疾病，我们了解到并非所有 mCRC 患者都应被视为相同，”百时美施贵宝全球发展和医疗事务高级副总裁 Brian Daniels 说。“今天的批准表明我们有能力将多种癌症疗法推向市场，以满足 KRAS 突变阴性（野生型）mCRC 患者的需求。”
新适应症基于 CRYSTAL（西妥昔单抗联合 iRinotecan 用于转移性结直肠癌的一线治疗）试验的数据，该试验是一项在美国以外使用欧盟 (EU) 进行的 3 期开放标签、随机、多中心研究-批准西妥昔单抗作为临床试验材料。与欧盟批准的西妥昔单抗相比，爱必妥的暴露率高出约 22%；这些药代动力学数据，连同本试验的结果和其他临床试验数据，确定了推荐剂量的 Erbitux 与 FOLFIRI 联合治疗一线 KRAS 突变阴性（野生型）表达 EGFR 的 mCRC 的疗效。
随着今天的批准，Erbitux 现在是第一个也是唯一一个 FDA 批准的针对特定 mCRC 患者子集的治疗方法，针对 KRAS 突变阴性（野生型）肿瘤患者。这是基于以无进展生存期 (PFS) 作为主要终点的阳性 CRYSTAL 研究，该研究在接受欧盟批准的西妥昔单抗联合 FOLFIRI（CRYSTAL 方案）治疗与单独 FOLFIRI 治疗的所有随机患者人群中进行。
Erbitux 的完整处方信息包括关于输注反应的黑框警告。在临床试验中，大约 3% 的患者在服用 Erbitux 时发生严重输液反应，报告的致命结果不到千分之一。医疗保健提供者应立即中断和永久停止 Erbitux 输液以应对严重的输液反应。
请参阅第 6-10 页的重要安全信息，包括黑框警告。
在所有随机患者人群中，与 FOLFIRI 单药组相比，欧盟批准的西妥昔单抗联合 FOLFIRI 组的 PFS 有统计学意义的改善（中位 PFS 8.9 与 8.1 个月，HR 0.85 [95% CI, 0.74-0.99 ], p 值 = 0.0358)。此外，每组的中位总生存期 (OS) 分别为 19.6 个月（95% CI，18-21）和 18.5 个月（95% CI，17-20）（HR= 0.88；95% CI，0.78-1.0） ), 这没有显着差异。每组的客观缓解率 (ORR) 分别为 46%（95% CI，42-50）和 38%（95% CI，34-42）。
在 KRAS 亚组的事后分析中，接受欧盟批准的西妥昔单抗联合 FOLFIRI (n=320) 或单独 FOLFIRI (n=356) 治疗的 KRAS 突变阴性（野生型）患者的中位 PFS 为 9.5 个月(95% CI, 8.9-11.1) 和 8.1 个月 (95% CI, 7.4-9.2)，分别为 (HR= 0.70；95% CI, 0.57-0.86)。每组的中位 OS 分别为 23.5 个月（95% CI，21-26）和 19.5 个月（95% CI，17-21）（HR = 0.80；95% CI，0.67-0.94）。每组的 ORR 分别为 57%（95% CI，51-62）和 39%（95% CI，34-44）。
没有证据表明在 KRAS 突变阳性肿瘤患者亚组中有效。使用欧盟批准的西妥昔单抗 (n=216) 或单独使用 FOLFIRI (n=187) 治疗的 KRAS 突变阳性患者的中位 PFS 分别为 7.5 个月（95% CI，6.7-8.7）和 8.2 个月（95% CI，7.4） -9.2)，分别为 (HR = 1.13；95% CI，0.88-1.46)。每组的中位 OS 分别为 16.0 个月（95% CI，15-18）和 16.7 个月（95% CI，15-19）（HR=1.04；95% CI，0.84-1.29）。每组的 ORR 分别为 31%（95% CI，25-38）和 35%（95% CI，28-43）。
“在考虑一线 mCRC 患者的治疗方案时，接受 CRYSTAL 方案治疗的 KRAS 野生型患者的缓解率和总生存期都很重要，”医学和消化肿瘤学教授 Eric Van Cutsem 博士说，比利时鲁汶大学医院 Gasthuisberg 和关键试验的首席研究员。
在接受欧盟批准的西妥昔单抗联合 FOLFIRI 与单独使用 FOLFIRI 的患者中，CRYSTAL 试验中至少有 10% 发生的任何级别的选定不良事件是：痤疮样皮疹（分别为 86% 和 13%）、腹泻（66 % vs. 60%)、中性粒细胞减少症（49% vs. 42%）、皮疹（44% vs. 4%）、口腔炎（31% vs. 19%）、厌食（30% vs. 23%）、发热（26 % vs. 14%)、痤疮样皮炎（26% vs. < 1%）、皮肤干燥（22% vs. 4%）、痤疮（14% vs. 0）、甲沟炎（20% vs. < 1%）、掌跖红肿感觉综合征（19% 对 4%）、皮肤裂隙（19% 对 1%）、结膜炎（18% 对 3%）、消化不良（16% 对 9%）、体重减少（15% 对 9%）、瘙痒症（14% 对 3%）和输液相关反应（14% 对 < 1%）。与欧盟批准的西妥昔单抗相比，美国许可的爱必妥提供的暴露量高出约 22%。上面提供的数据在不良反应的发生率和严重程度方面与爱必妥在该适应症中所见的一致。推荐剂量的耐受性得到 Erbitux 其他研究的安全数据的支持。
“来自 CRYSTAL 的全部数据，连同来自其他爱必妥试验的数据，提供了令人信服和一致的证据，证明爱必妥在治疗 KRAS 突变阴性（野生型）表达 EGFR 的 mCRC 中的益处，”医学博士 Richard Gaynor 说。 ，礼来公司肿瘤学产品开发和医疗事务副总裁。
KRAS：mCRC 中的生物标志物可帮助识别爱必妥治疗的合适患者
来自具有里程碑意义的 CRYSTAL 研究以及其他西妥昔单抗研究的数据证明了在诊断 mCRC 时检测 KRAS 状态以确定适合爱必妥治疗的患者的重要性。
National Comprehensive Cancer Network® (NCCN) 肿瘤学临床实践指南（NCCN Guidelines®，类别 2A）* 和美国临床肿瘤学会 (ASCO) 都推荐在诊断转移性疾病时对结直肠癌患者进行 KRAS 基因检测。
“研究结果一致表明，KRAS 是 mCRC 的重要生物标志物，强调所有患有这种疾病的患者在初步诊断时都需要接受 KRAS 状态检测，”德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心医学博士 John Mendelsohn 说。“自 1980 年我和我的同事开始用这种单克隆抗体研究 EGF 受体抑制以来，生物标志物驱动的癌症治疗领域已经取得了长足的进步。看到取得这样的进展令人欣慰，我很荣幸能够成为参与了 Erbitux 的成功。”
NCCN 指南推荐将爱必妥（西妥昔单抗）与 FOLFIRI 联合用于晚期或转移性 KRAS 野生型 mCRC（2A 类）患者的一线治疗选择。*
自 2004 年首次获得批准以来，仅在美国就有大约 139,814 名患者接受了 Erbitux 治疗。
关于CRYSTAL
该批准基于一项针对 mCRC 患者的 3 期随机、开放标签多中心研究，该研究由德国达姆施塔特的默克公司赞助。患者随机 (1:1) 接受欧盟批准的西妥昔单抗联合 FOLFIRI（CRYSTAL 方案）或单独接受 FOLFIRI 作为一线治疗 (n=1,217)。主要终点是所有随机分组患者的 PFS。次要终点是总生存期和反应率。CRYSTAL 是在美国境外使用欧盟批准的西妥昔单抗作为临床试验材料进行的。与欧盟批准的西妥昔单抗相比，爱必妥的暴露率高出约 22%；这些药代动力学数据，连同本试验的结果和其他临床试验数据，
研究治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。85% 的患者不需要减少剂量（西妥昔单抗的最低剂量水平大于或等于 225 mg/m2）并接受了完整的治疗方案。
关于转移性结直肠癌 (mCRC)
2012 年，估计将发生 143,460 例结直肠癌 (CRC) 新病例，预计将有 51,690 例死于 CRC，占所有预计癌症死亡人数的 9%。结直肠癌是一种发生在结肠或直肠的癌症，它们都是胃肠系统的一部分。转移性结直肠癌 (mCRC) 发生在疾病扩散到至少一个远处器官和组织，例如肝脏、肺、腹部内壁或卵巢时。五分之一的 CRC 患者被诊断患有转移性疾病。mCRC 患者的五年生存率为 12%。
“对于确诊为晚期的结直肠癌患者来说，这是毁灭性的打击，”结肠癌联盟首席执行官安德鲁斯皮格尔说。“在诊断时了解他们的 KRAS 状态可以让患者、医生和他们的家人对如何最好地管理他们的护理有一个新的认识。”
关于 Erbitux®（西妥昔单抗）
Erbitux (cetuximab) 是一种单克隆抗体 (IgG1 Mab)，旨在抑制在正常细胞和肿瘤细胞表面表达的称为表皮生长因子受体（EGFR、HER1、c-ErbB-1）的分子结构的功能。体外试验和体内动物研究表明，西妥昔单抗与 EGFR 的结合可阻断受体相关激酶的磷酸化和激活，从而抑制细胞生长诱导细胞凋亡（细胞死亡），并减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子生产。通过 EGFR 的信号转导导致 KRAS 野生型蛋白的激活。然而，在具有激活 KRAS 体细胞突变的细胞中，突变的 KRAS 蛋白持续活跃并且似乎独立于 EGFR 调节。体外，西妥昔单抗可以介导针对某些人类肿瘤类型的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。体外试验和体内动物研究表明，西妥昔单抗抑制表达 EGFR 的肿瘤细胞的生长和存活。在缺乏 EGFR 表达的人肿瘤异种移植物中未观察到西妥昔单抗的抗肿瘤作用。
